Kapadokya, M.S. XVII'de Roma Kralı Tiberius tarafından Roma'ya bağlanmış, bir yıl sonra da vilayet ilan edilerek bir vali atanmıştır. Kapadokya Eyaletinin sınırları kuzeyde Samsun'a, güneyde Kilikya'ya, batıda Tuz Gölü'ne, doğuda Fırat kıyılarına kadar uzanmıştır.

İmparator Tiberus tarafından Sezare (Kayseri) adı verilen şehrin etrafı, daha sonraki yıllarda İran'dan gelen Sasani saldırılarına karşı Gordianus tarafından surlarla çevrilmiştir. Roma döneminde de doğudan gelen saldırılar devam etmiştir. Gerek bu saldırılar yoluyla toprakları ele geçirerek gerekse göç yoluyla gelip bu topraklara yerleşenlere karşı Romalılar lejyon denen askeri birlikleriyle mücadele etmişlerdir.

M.S. 260 yılında nüfusu 400.000 kişi olan Kaisareia, Pers Kralı Şapur tarafından işgal edilmiş, binlerce şehirli en acımasız işkencelerle öldürülmüştür. Şapur talan ettiği bütün malları ve hazineleri alarak İran'a dönmüştür.

Diğer taraftan Anadolu'da yayılmaya başlayan Hıristiyanlar için Roma dönemi hareketli bir dönemdir. Hıristiyanlığın ilk yılları puta tapan Roma Devleti'nin ağır baskıları altında geçmiş, bu da Hıristiyanları büyük şehirlerden kayalık gizli alanlara kaçmaya yöneltmiştir. Bölgede ilk Hıristiyan yerleşmeler, Aziz Paulus'un bir misyonerlik gezisi sırasında burayı keşfetmesiyle başlar. Hıristiyanların bölgede yaygın olarak görülmeye başladığı dönem, III. yüzyıldır. Roma Kralı Diokletien'in Hıristiyanlara uyguladığı baskı ve takibat, ardından I. Konstantin'in Hıristiyanlığı kabul etmesiyle başlayan rahatlama yaşanmıştır.

IV. yüzyılın başları ise Kaisareia halkının tamamen Hıristiyanlaşarak manastır ve keşişlerin inkişaf ettiği devirdir. Bu yüzyılın ikinci yarısında Hıristiyanlığa hizmet bakımından en önemli kişi şüphesiz Kayseri Piskoposu Vasilius'tur (M.S. 330-379). Vasilius, (Basilius) doğup yaşadığı Kaisareia'da M.S. 360 yılında piskopos olmuş bir din adamıdır. Asıl şöhreti kilise teşkilâtının düzenlenmesi ve kilise iç kurallarının konmasında öncülük edişinden gelmektedir.

Roma hakimiyeti Anadolu'da devam ederken Kappadokia eyaletinin başşehri olan Kaisareia IV. yüzyılda en parlak devrini yaşamaktadır. M.S. 345 yılının ikinci yarısında müstakbel Roma İmparatoru Julianus, Kaisareia'ya sürgün gönderilmiştir.

361 tarihinde imparator olan Julianus, Antiochia'ya giderken uğradığı Kaisareia'daki Zeus ve Apollan tapınakları ile Fortuna Tapınağı'nın Hıristiyanlar tarafından tahrip edildiğini görünce, sinirlenerek Kappadokia'nın başşehri Kaisareia'yı şehir listesinden silip, Kaisareia adını kaldırarak yeniden Mazaka olarak değiştirir. Şehir ve çevresindeki kiliselerin mal ve paralarını işkence ile ortaya çıkartılmasını, rahip sınıfının askere alınmasını ve bütün Hıristiyanların köylüler gibi vergi ödemesini emretmiştir.

Roma İmparatorluğu'nun 395'te ikiye ayrılmasıyla Kapadokya Doğu Roma Devleti'nin (Bizans) hakimiyeti altına girmiştir.